En 1891, Irene Adler (Rachel McAdams) ofrece un dulce al doctor Hoffmanstahl como pago por una carta que debía entregar. En su interior hay una bomba de helio oculta pero Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) interviene para que no cree problemas. Holmes toma la carta e introduce la bomba en un sarcofago que se está subastando en ese lugar, luego descubre que Hoffmanstahl es asesinado. Adler se reúne con el profesor Moriarty (Jared Harris) para explicar los acontecimientos, pero al parecer este la envenena, considerando que ella se sentía atraída por Holmes.
Algún tiempo después, el doctor Watson (Jude Law) llega al 221B de Baker Street, donde Holmes revela que está investigando una serie de asesinatos aparentemente sin relación, los ataques terroristas y la adquisición de empresas, que se han conectado a Moriarty. Holmes se encuentra con la gitana adivina Simza (Noomi Rapace), la destinataria de la carta que había tomado de Adler, enviada por su hermano René. Holmes derrota a un asesino que busca matar a Simza, pero ella huye antes de que Holmes pueda interrogarla. Tras la boda de María (Kelly Reilly) y Watson, Holmes cumple con Moriarty, por primera vez. Moriarty le informa a Holmes que asesinó a Adler y matará a Watson y María si la interferencia de Holmes continúa.
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