Un vehículo misterioso usando un enorme imán roba un mutágeno muy potente conocido como PX-41 de un laboratorio secreto en el Círculo Polar Ártico. La Liga Anti-Villanos (LAV) intenta reclutar al ex supervillano, Gru, para encontrar quien robó el mutágeno. Para eso, la agente de la LAV Lucy Wilde va en busca de él y se lo lleva a la fuerza, pero en la sede de la LAV, Gru se niega, alegando que él es un hombre de negocios legítimo ahora, así como el padre de Margo, Edith y Agnes.
El Dr. Nefario, amigo y ayudante de Gru, ha decidido dejarlo por un nuevo empleo, argumentando la renuncia de Gru al mal. Sin el Dr. Nefario, Gru a regañadientes se asocia con Lucy e inician la búsqueda en el local comercial de Gru, el Centro Comercial Paraíso, disfrazados como empleados de la panadería. Gru sospecha que el dueño del restaurante mexicano, Eduardo Pérez, es el "El Macho"; un supervillano legendario que supuestamente murió después de surfear el cielo, montando un tiburón en el centro de un volcán activo. Gru y Lucy se meten en el restaurante de Eduardo en la noche, pero no encuentran nada para demostrar que él es el culpable. Mientras tanto, Agnes expresa su deseo de tener una madre algún día y cree que Gru se enamorará de Lucy, pero a pesar de su entusiasmo, Gru le dice que su relación con Lucy es estrictamente profesional.
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