La serie comienza con la llegada de Penny, aspirante a actriz, al apartamento vecino, que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.
Leonard y Sheldon son científicos destacados en Caltech , amigos a su vez de Howard y Raj, que son presentados como unos completos geeks, alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. En el curso de la serie se muestra la dificultad de los protagonistas masculinos para relacionarse con personas de fuera de su entorno, principalmente de sexo femenino, dando lugar a situaciones cómicas.
La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería. También aparecen referencias cómicas a series de culto (Game of Thrones, Star Trek, X-Files, Firefly, Doctor Who, Liga de la Justicia, Star Wars, Stargate, X-Men, Battlestar Galactica, The Walking Dead, Harry Potter o Babylon 5), videoconsolas y videojuegos (PS3, PS4, Wii, Xbox, Xbox One, Nintendo DS, PSP, Gameboy, Nintendo 64; Halo, Rock Band, World of Warcraft, Age of Conan, Super Mario 64, Red Dead Redemption o Grand Theft Auto), cómics de DC (Batman, Superman, Flash, Aquaman, Linterna Verde, Mujer Maravilla y Watchmen) y de Marvel (Hulk, Wolverine, Thor, Iron Man, Daredevil, Hulk Rojo y Spider-Man), Sistemas Operativos (Windows 98, Windows Vista, Windows 7, Linux o incluso a Ubuntu como tal), redes sociales e internet (Facebook, MySpace, Twitter, YouTube) y juegos de rol (como Dungeons and Dragons).
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